Das LIM-Domänen Protein FHL2 als neuer Regulator des aggressiv-invasiven Verhaltens synovialer Fibroblasten bei rheumatoider Arthritis

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Description

Das scaffolding Protein FHL2 (Four and a Half LIM Protein 2) ist als Mediator von Protein- Protein Interaktionen an der Regulation einer Reihe von zellulären Aktivierungs- und Differenzierungsprozessen beteiligt, die für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) von Bedeutung sind. Eigene Vorarbeiten zeigen eine erhöhte Expression von FHL2 in synovialen Fibroblasten von RA- Patienten, belegen jedoch gleichzeitig eine Hemmung der FHL2 Expression durch das inflammatorische Zytokin TNF-a. Zudem zeigten wir, dass TNF-a vermittelte Expression von Matrixmetalloproteinasen durch FHL2 moduliert wird. Aufbauend darauf wollen wir der Hypothese nachgehen, dass FHL2 ein Schlüsselmolekül in der stabilen Aktivierung dieser Zellen ist, das unter physiologischen Bedingungen die Wundheilung und damit auch die Regeneration von entzündlichen Gewebeschäden steuert, unter chronischem TNF-a Einfluss jedoch gehemmt wird und so zur Fixierung aggressiver Eigenschaften in synovialen Fibroblasten beiträgt. Dabei sollen sowohl in vitro Experimente mit primären RA- Fibroblasten als auch in vivo Untersuchungen in Mausmodellen chronisch destruktiver Arthritiden durchgeführt werden. Das Projekt wird neue Erkenntnisse über Mechanismen der Aktivierung von RA- Fibroblasten liefern und die Entwicklung neuer Ansätze zur Behandlung der RA vorantreiben.