Renal inner medulla of the collecting duct as target of cyclosporin A induced nephrotoxicity (P69/08 // A58/08)

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Description

Der Einsatz von Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin-A oder FK506 nach Organtransplantationen ist mit schweren Nebenwirkungen wie z. B. Nephrotoxizität oder Bluthochdruck verbunden. Die molekularen und zellulären Mechanismen sind jedoch nicht vollständig ergründet. Einige Studien postulieren eine veränderte Anpassungsfähigkeit der Sammelrohrzellen in der inneren Medulla der Niere an Hypertonizität durch CsA. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass CsA in primär kultivierten Zellen aus der inneren Medulla des renalen Sammelrohres der Ratte die mRNA-Expression von AQP2 vermindert. Diese scheint unabhängig von der Aktivität des tonicity responsive enhancer binding protein (TonEBP) zu sein. Daher vermuten wir, dass CsA über eine Störung des PKA/CREB Signalwegs zu der verminderten AQP2 Expression führt. Dieser Signalweg spielt neben der Beteiligung an der Regulation der AQP2-Expression auch eine wichtige Rolle bei weiteren wichtigen zellulären Prozessen. Wir konnten weiter zeigen, dass bei einer Osmolalität von 900 mOsm/kg, welche in der inneren Medulla sogar höher sein kann, CsA zu einer erhöhten Apoptoserate führt. Im Rahmen dieser Studie wollen wir die potentiellen Mechanismen, die bei der Nephrotoxizität der Calcineurin-Inhibitoren eine Rolle spielen, weiter aufklären. Spezifisch soll untersucht werden, über welchen Mechanismus CsA bei einer erhöhten Osmolalität Apoptose induziert. Diese Kenntnisse könnten helfen, übertragen auf die klinische Situation am Menschen, therapeutische Maßnahmen zu entwickeln, um diesen toxischen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. In der in vivo Situation sind die Zellen des Sammelrohres wechselnden Osmolalitäten ausgesetzt. Die Anpassung an diese erfolgt durch die Induktion von sogenannten osmoprotektiven Genen. Wir wollen über eine Veränderung in der Genexpression die Mechanismen, die einer Anpassung an eine veränderte Osmolalität zu Grunde legen, aufzeigen und vor allem aufklären, ob und welchen Einfluss CsA auf diese Mechanismen hat. Eine Störung dieser Mechanismen durch CsA könnte zu einer verminderten Anpassungsfähigkeit und somit zu einer erhöhten Schädigung der Zellen führen. Der Einsatz von FK506 soll zum einen zeigen, ob die beobachteten Effekte Calcineurin-abhängig sind bzw. wo es Unterschiede zwischen CsA und FK506 gibt. Diese Unterschiede könnten die Mechanismen aufzeigen, die eine für FK506 im Vergleich zu CsA geringere Nephrotoxizität bedingen und somit weitere Hinweise auf pharmokologisch/therapeutische nutzbare Maßnahmen geben.