Bedeutung cAMP-abhängiger Transkriptionsfaktoren bei der Herzinsuffizienz

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Die Herzinsuffizienz geht mit charakteristischen Funktionsstörungen einher, die durch eine veränderte Expression myokardialer regulatorischer Proteine erklärt werden können. Die diesen und weiteren Expressionsveränderungen zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht verstanden; experimentelle und klinische Studien ergaben, dass eine chronische b-adrenerge Stimulation durch erhöhte Plasma-Katecholamine wesentlich zu der veränderten Genexpression bei Herzinsuffizienz beiträgt. Die transkriptionelle Kontrolle durch CREB/CREM-Transkriptionsfkatoren stellt einen wichtigen Mechanismus einer cAMP-abhängigen Genregulation dar, der an der myokardialen Genregulation nach badrenerger Stimulation beteiligt sein könnte. Dieser Mechanismus soll anhand genetischer Mausmodelle eingehend untersucht werden. Es solle CREM-defiziente Mäuse, Mäuse mit herzspezifischer Deletion von CREB sowie transgene Mäuse mit herzspezifischer Überexpression von CREM hinsichtlich ihrer myokardialen Funktion und Genexpression untersucht werden, um funktionell relevante Zielgene dieser Regulation zu bestimmen. Effekte einer b-adrenergen Stimulation sollen durch Einkreuzung transgener Mäuse mit herzspezifischer Überexpression des b1-Adrenozeptors untersucht werden. Die Untersuchungen versprechen neue Einsichten in grundlegende Mechanismen der Genregulation im Herzen und der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz mit der Möglichkeit der Identifizierung neuer therapeutischer Ansatzpunkte.