Maligne Knochentumore: Modulation von Apoptose und Invasion durch den Gewebeinhibitor von Metalloproteinasen-3 (TIMP-3)

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Description

Der Gewebeinhibitor von Metalloproteinasen-3 (TIMP-3) besitzt neben seiner Proteasehemmenden Wirkung auch proapoptotische Eigenschaften, die sowohl Liganden-abhängig (über FasL und TRAIL) als auch -unabhängig vermittelt werden können. Aufbauend auf Vorarbeiten zur Antitumoraktivität von endogenem TIMP-3 auf die Knochentumore Ewing-, Osteo- und Chondrosarkom, sollen im vorliegenden Projektvorhaben die Effekte der Überexpression von TIMP-3 auf die Invasivität und Apoptose von Sarkomzellen in vitro und in vivo untersucht werden, wobei der Hauptfokus des Projektes auf der ligandenunabhängigen Induktion der Apoptose liegt. Durch unsere Vorarbeiten gehen wir davon aus, dass TIMP-3 in der Lage ist, Zell-Matrix-Interaktionen und entsprechende Integrin- bzw. FAK-vermittelte Survivalsignalwege zu blockieren, die in der Tumorprogression von Sarkomzellen von entscheidender Bedeutung sind. Der Beitrag von Zell-Matrix-Interaktionen und ihrer Signalwege an der Tumorprogression sowie deren Modulation durch TIMP-3 wird, neben der Abschätzung der therapeutischen Nutzbarkeit von TIMP-3, neue Erkenntnisse über die zellulären und molekularen Mechanismen von Überlebensstrategien maligner Knochentumore und deren Bedeutung in der Tumorprogression liefern.