Vascular targeting of tumors: Selective occlusion of tumor vessels by targeted tissue factor induced coagulation activation

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Description

Eine adäquate Neovaskularisierung (Angiogenese) ist eine absolute Voraussetzung für ein expansives Tumorwachstum. In dem vorgeschlagenen Projekt soll durch selektive Gewebefaktor (tissue factor, TF) induzierte Aktivierung der Blutgerinnung in Tumorgefäßen die Gefäßversorgung unterbunden werden. Hierzu werden rekombinante TF-Konstrukte generiert, welche lediglich aus der Zelloberflächendomäne bestehen (sog. truncated TF, tTF) und keine systemische Gerinnungsaktivierung auslösen. Um einen selektiven Verschluß von Tumorgefäßen zu erzielen, werden verschiedene tTF-Peptidkonjugate exprimiert mit Peptidsequenzen, die von den bekannten Bindungsstellen den für die alpha v beta3-, alpha v beta5- u.a. -Integrine vermitteln. Durch die Bindung des tTF an die Phospholipidmembran des Tumorendothels erhält der tTF wieder seine native Funktion und aktiviert lokal die plasmatische Gerinnung mit konsekutiver Tumornekrose. Diese antivaskulären Therapiestrategien sollen in-vivo (Tiermodell) evaluiert werden.