Univ. Prof. Dr. Hans Theodor Eich

Current affiliations

• Clinic for Radiotherapy
  Albert-Schweitzer-Campus 1, 48149 Münster

Curriculum Vitae (CV)

Research Focus

• Inhibition der Telomeraseaktivität – Einfluss auf die Sensibilität von Neuroblastomen und Ewing-Tumoren gegenüber Chemotherapie und ionisierender Strahlung
  Der Ribonukleoproteinkomplex Telomerase spielt eine zentrale Rolle bei der zellulären Seneszenz und der Karzinogenese menschlicher Zellen. Der weitaus überwiegende Anteil menschlicher Tumoren erlangt durch die Reaktivierung des Enzyms Telomerase wieder die Fähigkeit zur unbegrenzten Proliferation. Durch Aktivierung der Telomerase stabilisieren die Tumorzellen ihre Telomeren und entgehen so der Zellseneszenz, die in somatischen Zellen mit forschreitender Erosion der Telomere zum Wachstumsstopp führt. Da im normalen Organismus nur noch in Keimzellen eine hohe Telomerase-Aktivität nachweisbar ist, gilt die Telomerase als ein vielversprechendes Target zur selektiven Behandlung maligner Tumoren. Ein gezieltes Ausschalten der Telomerase führt mit jeder Zellteilung zu einer zunehmenden Verkürzung der Telomere und letztendlich nach Erreichen einer kritischen Telomerenlänge zum Proliferationsstopp. Aufgrund der Latenzzeit zwischen Telomerase-Hemmung und Proliferationsstopp ist eine Telomerase Hemmung klinisch nur in Kombination mit anderen Therapiemaßnahmen, wie Chemotherapie und Bestrahlung sinnvoll. Anhand von stabil transfizierten Zelllinien, in denen durch Transfektion die Telomerase-Aktivität gezielt inhibiert bzw. induziert wird, soll das Konzept von Telomerase Hemmung und der Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung in vitro und am Xenograft Modell in vivo systematisch geprüft werden. Ferner sollen die Effekte von Verbindungen, die die Telomerase hemmen, an nicht transfizierten Tumorzelllinien untersucht und mit den Effekten an transfizierten Zelllinien verglichen werden. Die Ergebnisse sollen es langfristig ermöglichen, Konzepte für eine rationale Anwendung von Telomerase-Inhibitoren in klinischen Studien zu erarbeiten.
• Untersuchungen zur Expression Apoptose-relevanter MikroRNAs in Ewing-Tumoren und deren Einfluss auf die Wirksamkeit ionisierender Strahlung
  miRNAs sind einzelsträngige RNAs, etwa 22 Nukleotide lang, die als Ribonukleoproteinkomplexe DNA-Transkripte über ihre Sequenz erkennen und so deren Translation verhindern. Auf diese Weise greifen sie regulativ in verschiedene physiologische Stoffwechselprozesse ein (z.B. Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose). Ihr Einfluss auf den Zelltod konnte sowohl an Glioblastomen gezeigt werden, bei denen sich die Apoptose durch Inhibition bestimmter miRNAs verstärken ließ, als auch an Patienten mit Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL), bei denen die Reexpression bestimmter miRNAs die Apoptose erhöhte. In diesem Fall trat ein additiver Effekt durch ionisierende Strahlung ein. An Ewing-Tumoren wird das Expressionsmusters bereits bekannter, nachweislich mit Apoptose in Verbindung stehender miRNAs untersucht und der Einfluss ionisierender Strahlung auf das Expressionsprofil charakterisiert. über etablierte molekularbiologische Methoden (z.B. siRNAs) sollen einzelne miRNAs gezielt an; oder ausgeschaltet werden um deren Wirkmechanismus zu untersuchten.Die gewonnenen Daten sollen die Therapie von Tumoren mit ionisierender Strahlung verbessern. In weiterführenden Untersuchungen sollen dann auf der Basis des neu gewonnenen Wissens neue miRNAs gesucht werden, welche die therapeutische Wirkung ionisierender Strahlung positiv beeinflussen. Des Weiteren sollen gewebespezifische miRNAs identifiziert und ihr Einfluss auf die Strahlenempfindlichkeit untersucht werden, um neue Wege für prädiktive Tests zu finden.
• Molekulare Biomarker für zelluläre und klinische Strahlenempfindlichkeit
  Es ist bekannt, dass die Strahlenempfindlichkeit individuell variiert. In der Strahlentherapie Äußert sich dies in auffallend starke und/oder frühe Reaktionen des mitbestrahlten Normalgewebes bei etwa 5-10% der Patienten. Die Grundlagen dieser individuellen Unterschiede sind noch ungeklärt. Das Interesse empfindliche Patienten zu identifizieren ist groß, um die Strahlentherapie und unterstützende Medikationen anzupassen. Im Rahmen dieses Projektes wurde aus einer größeren Zahl möglicher Biomarker diejenigen ermittelt, die möglichst sensitiv und für eine (klinische) Anwendung bei hohen Probenzahlen geeignet sind. Dazu wurden klinisch strahlenempfindliche Patienten und dazu passende ("gematchte"), aber klinisch unauffällige Patienten bezüglich des Musters der zellulären Strahlenempfindlichkeit charakterisiert (Apoptose, Gamma-H2AX, Comet-Assay und Genexpression). Ziel ist dabei die multiparametrische Charakterisierung der Strahlenempfindlichkeit der Patienten. Die Studie ist als Ringversuch angelegt unter der Beteiligung mehrerer Labors und führt hier zu einem synergistischen Effekt, da (i) identisches primäres Zellmaterial von verschiedenen molekularen Seiten betrachtet wird, (ii) die einzelnen Methoden und Versuchsprotokolle in unterschiedlichen Labors abgeglichen und standardisiert werden, und (iii) die primären Patientenzellen immortalisiert werden und so Zelllinien für vergleichende Untersuchungen zur Verfügung stehen. Der erwartete Nutzen liegt in der Erarbeitung einer möglichst optimalen Kombination von experimentellen Parametern, die eine Vorhersage bzw. Identifikation von Patienten mit erhöhter Strahlenempfindlichkeit erlaubt.
• Intra-/perioperative Brachytherapie mittels Flab-Bestrahlungstechnik
  Die intraoperative Bestrahlung bietet die Möglichkeit der Applikation einer höheren Tumordosis unter weitgehender Schonung der benachbarten radiosensitiven Organe im Vergleich zur alleinigen Teletherapie und kommt als Boost-Behandlung oder bei vorbestrahlten, rezidivierten Patienten zum Einsatz. Seit Mitte 1997 wird in unserer Klinik in Zusammenarbeit mit den operativen Fachgebieten eine perioperative High-Dose-Rate (HDR); Brachytherapie unter Einsatz der Flab-Methode durchgeführt. Im Rahmen einer Phase I/II-Studie wird ein Flabmaterial eingesetzt, das eine mehrtägige Verweildauer im Patienten und somit eine fraktionierte Bestrahlung ermöglicht.Ziel ist es, die klinische Anwendbarkeit und Praktikabilität der perioperativen Flab-Bestrahlungstechnik zu testen, die auftretenden Nebenwirkungen (Früh; und Spät-Toxizität) zu untersuchen und die lokale Tumorkontrolle zu erfassen.
• Optimierung der Strahlentherapieplanung durch das PET-CT-Hybrid Gerät
  Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Untersuchung bietet im Vergleich zur Computer-Tomographie (CT) -gestützten Bestrahlungsplanung die Möglichkeit, Stoffwechselaktivitäten von Tumorzellen zu erfassen. Damit ergänzt sie die rein morphologischen Bildinformationen der CT im Sinne einer funktionellen Bildgebung, da z.B. der Glukosemetabolismus dargestellt werden kann. Durch den Einsatz des PET-CT-Hybridgerätes besteht die Möglichkeit, die morphologischen, CT-basierten Informationen mit den funktionellen Informationen aus der PET zu nutzen und das Bestrahlungsplanugs-CT durch das PET-CT zu ersetzen. Gerade bei inoperablen, bei inkomplett resezierten malignen Tumoren oder bei fraglich adjuvanter Therapiesituation stehen somit wichtige zusätzliche Parameter zur Definition der Therapieintention und des strahlentherapeutischen Zielvolumens zur Verfügung. Im Rahmen dieses Projektes soll evaluiert werden, in wie weit die Strahlentherapieplanung durch den Einsatz des PET-CT-Hybridgerätes gegenüber einer konventionellen CT-basierten Bestrahlungsplanung optimierbar ist und welche Relevanz dies für die Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle und die Reduktion der strahlentherapeutischen Akut; und Spättoxizität hat. Letztendlich hat dies eine weitere Individualisierung der strahlentherapeutischen Behandlung zur Folge.
• Klinisch orientierte Forschung Register zur Erfassung von Spätfolgen nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugenalter (RiSK)
  In einer prospektiven multizentrischen Studie werden die akuten und chronischen radiogenen Nebenwirkungen von Kindern und Jugendlichen evaluiert, die im Rahmen einer Tumorerkrankung bestrahlt werden. Bislang gibt es nur retrospektive Daten zu strahleninduzierten Spätnebenwirkungen bei jungen Patienten, die keine genaue Risikoabschätzung einer Therapie erlauben. In der Studie werden in der BRD flächendeckend die Bestrahlungsdaten, Daten zur Chemotherapie und Operation und detailliert die Strahlenbelastung von Organen bei Kindern erfasst, die innerhalb der GPOH-Studien bestrahlt werden. Die radiogenen Nebenwirkungen werden vom behandelnden Strahlentherapeuten in jährlichem Abstand erfasst, nach den RTOG/EORTC-Kriterien klassifiziert und an die Studienzentrale in unserer Klinik geschickt. Somit kann eine Korrelation zwischen applizierter Radiotherapie und auftretenden chronischen Nebenwirkungen erfolgen.
• Klinisch orientierte Forschung Pädiatrische Radioonkologie in Deutschland: Eine Analyse von Verfügbarkeit und Anwendung.
  Die Strahlentherapie ist ein elementarer Bestandteil vieler multimodaler Therapiekonzepte in der pädiatrischen Onkologie. Die Anzahl der dabei jährlich bestrahlten Kinder wird jedoch als recht gering eingeschätzt. Ziel dieser Untersuchung war es, die Versorgungsstrukturen der pädiatrischen Radioonkologie in Deutschland zu evaluieren. Im Sommer 2007 wurde ein standardisierter Fragebogen an alle Strahlentherapien in Deutschland versendet. Von 221 angeschriebenen Strahlentherapien haben sich 171 (77,4%) beteiligt, wobei 67 von diesen 171 Strahlentherapien (39%) Kinder strahlentherapeutisch behandelten. 44 Abteilungen hatten eine(n) eigene(n) AnsprechpartnerIn für pädiatrische Radioonkologie. Die meisten Behandlungen erfolgten bei Hirntumoren, Morbus Hodgkin und akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Ein Großteil der Kinder wurde mit 3-D-konformalen Techniken bestrahlt, Sondertechniken wie intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder Brachytherapie wurden nur selten angegeben. Aufgrund recht geringer Patientenzahlen in den einzelnen Strahlentherapie-Einrichtungen muss angenommen werden, dass individuelle Erfahrungen in der pädiatrischen Onkologie limitiert sein können. Da jedoch die pädiatrische Radioonkologie Teil multimodaler Therapiekonzepte ist und die Strahlentherapie bei Kindern besondere Risiken im Hinblick auf Spätfolgen hat, bleibt die pädiatrische Radioonkologie ein anspruchsvolles Gebiet. Daraus ergibt sich die große Bedeutung der durch die Therapieoptimierungsstudien implementierten Referenz-Strahlentherapien.
• Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome DSGL. Behandlung primärer Lymphome des Magens. Therapieoptimierung in den Stadien I und II bei indolenten und aggressiven Lymphomen (Protokoll DSGL 01/2003)
  Hauptziel der aktuellen Münsteraner Multicenterstudie der Deutschen Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome DSGL (aktiviert am 01.02.2004) ist die Etablierung eines therapeutischen Standards in der Behandlung primärer gastrointestinaler Lymphome. Aufgrund der Heterogenität des Krankheitsbildes ergeben sich für einzelne Kollektive unterschiedliche Therapiestrategien. Für die Wahl der Therapie sind folgende Stratifizierungspunkte wichtig: der Malignitätsgrad des Lymphoms; die erfolgte oder nicht erfolgte Resektion des Lymphoms (der Resektionsgrad im Falle der Resektion), das Stadium des Lymphoms. Die in den Vorläuferstudien erfasste Akuttoxizität (WHO) zeigt tolerable Nebenwirkungen während der Radiotherapie. Die von einem Teilkollektiv vorliegenden Langzeitdaten zeigen nennenswerte Nebenwirkungen nur innerhalb von 9 Monaten nach Therapieende. Die primäre Operation eines Magenlymphoms ist heute nur noch in Einzelfällen indiziert. Strahlentherapie, Chemotherapie und die Eradikation von Helicobacter pylori sind Therapiealternativen in frühen Erkrankungsstadien. Die Indikation zur operativen Behandlung ist nur noch für Notfallsituationen vorgesehen.Die Forschungsergebnisse der letzten 15 Jahre lassen stratifizierte Behandlungsstrategien zu, die Basis des Studienkonzeptes der Deutschen Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome DSGL (Studienzentrale DSGL Universitätsklinikum Münster http://medweb.uni-muenster.de/institute/meda/dsgl ) sind.
• Evaluation der extrakraniellen stereotaktischen Radiotherapie (ESRT)
  Mittels der ESRT lassen sich beispielsweise Lungen; oder Lebertumoren oder -metastasen effektiv mit geringer Toxizität behandeln. Zur maximalen Tumorversorgung bei minimaler Belastung des umgebenden Normalgewebes ist es von immenser Bedeutung, das zu bestrahlende Volumen genau zu definieren und nach Abschluss der Radiatio die Toxizität zu evaluieren. Hierzu stehen neben CT und MRT PET/CT auch animal PET/CT zur Verfügung.Ziel des mehrteiligen Projektes ist die Evaluation der ESRT auf klinischer und experimenteller Ebene in Kooperation mit der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, UKM, dem EIMI und dem Institut für Mathematik und Informatik, WWU.Auf experimenteller Seite erfolgt die Evaluation in folgenden Punkten:; Detektion der Targetbeweglichkeit mittels PET; Simulation der Zellcyclen unter Hochpräzisonsstrahlentherapietechniken; Folgen der ESRT auf zellulärer Ebene; Apoptose oder Nekrose?
• Klinisch orientierte Forschung
  Im Rahmen der Cooperativen Weichteilsarkomstudie (CWS) der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie wird bundesweit der Stellenwert der Strahlentherapie und der Chemotherapie in der Behandlung von Weichteilsarkomen im Kindes; und Jugendalter evaluiert. Im Rahmen der Referenzstrahlentherapie werden dabei die Therapieempfehlungen der aktuellen Studienversion festgelegt, Empfehlungen zur Therapie einzelner Patienten gegeben und die Quallität sowie die Toxizität der Bestrahlung evaluiert.
• Charakterisierung Strahlentherapie-induzierter apoptotischer Subpopulationen humaner Ewing-Tumor- und Lymphom-Zelllinien
  Ein breites Spektrum aktiver Formen des Zelltods wird momentan diskutiert. Durch ionisierende Strahlung induzierter Zelltod kann durch Einzelzellmethoden wie die Durchflusszytometrie detailliert charakterisiert werden. Wenig ist über potentielle Pfade und über den Ablauf der Apoptose bekannt. Daher sind zusätzliche Apoptose-assoziierte Marker notwendig, um verschiedene Apoptosewege oder -abläufe zu untersuchen und den biologischen Zusammenhang zu charakterisieren. Drei Ewing-Tumor-Zelllinien und eine Lymphom-Zelllinie wurden unter dem Einfluss ionisierender Strahlen mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie 24 Stunden nach Bestrahlung mit 5 Gy untersucht. Neben Lichtbrechungsprofilen und Standard-Apoptose-Markern für die durchflusszytometrische Apoptose-Charakterisierung wurden zusätzliche Parameter untersucht. Basierend auf Lichtbrechungseigenschaften, Zellmembran-Integritätsmarkern wie 7-AAD und der Bindung von Annexin-V konnten unterschiedliche apoptotische Supopulationen identifiziert werden. Zudem konnte eine Beteiligung der Zelloberflächenmoleküle HLA-ABC, CD11a und CD62L am Ablauf der Apoptose gezeigt werden. Neben diesen apoptotischen Supopulationen innerhalb einer Zelllinie konnte eine klare interindividuelle Heterogenität des apoptotischen Profils im Vergleich der verschiedenen analysierten Zelllinien nachgewiesen werden. Diese Beobachtungen spiegeln die Komplexität des Strahlen-induzierten Zelltods wider. Weitere Studien sind nötig, um die funktionelle Relevanz der beobachteten Heterogenität zu evaluieren.
• Die Intraoperative Radiotherapie (IORT) als Boost des Tumorbettes
  Die Intraoperative Radiotherapie (IORT) als Boost des Tumorbettes beiStudien haben gezeigt, dass Patientinnen (insbesondere unterhalb des 60.Lebensjahres) von der Dosiserhöhung im Tumorbett zusätzlich zur Radiatio des Brustdrüsengewebes im Hinblick auf die lokale Tumorkontrolle profitieren. In den meisten radioonkologischen Zentren wird die Boostung des Tumorbettes perkutan oder durch Brachytherapie appliziert. Intramammäre Rezidive treten dennoch meist im Bereich des Tumorbettes auf. Es hat sich ein hohes Risiko für einen geographischen Irrtum bei perkutaner Boostung gezeigt. Die IORT bietet hier die Möglichkeit einer optimalen Erfassung der residualen Zellen unter Schonung des Normalgewebes und des angrenzenden Lungengewebes sowie einer Verkürzung der Behandlungsdauer. Seit Januar 2002 wurden bisher 68 Patientinnen durch IORT des Tumorbettes behandelt. Die Therapie erfolgte in enger Kooperation mit der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des UKM. Lokalrezidive sind bisher nicht aufgetreten. Die kosmetischen Ergebnisse waren gut bis sehr gut. Nebenwirkungen an den Risikoorganen Lunge und Herz wurden nicht beobachtet. Die IORT des Tumorbettes erwies sich als praktisch gut durchführbar. Im Hinblick auf die Beurteilung der lokalen Tumorkontrolle ist ein längerer Beobachtungszeitraum erforderlich. Die Daten werden im Rahmen einer Kooperation mit den Universitäten Salzburg, Mailand und Rom gepoolt.
• Strahlentherapie in der Behandlung der Ewingsarkome im Kindes- und Jugendalter
  Im Rahmen der EURO-EWING-Studie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie wird bundesweit der Stellenwert der Strahlentherapie und der Chemotherapie in der Behandlung von Ewing-Sarkomen im Kindes; und Jugendalter evaluiert. Im Rahmen der Referenzstrahlentherapie werden dabei die Therapieempfehlungen der aktuellen Studienversion festgelegt, Empfehlungen zur Therapie einzelner Patienten gegeben und die Quallität sowie die Toxizität der Bestrahlung evaluiert.
• Untersuchungen zur COX-2- und Survivin-Expression in Ewing-Tumoren und deren Einfluss auf die Wirkung ionisierender Strahlung
  Survivin gehört zur Familie der IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) und wird wie die Cyclooxygenase 2 (COX-2) in vielen Tumoren überexprimiert. Beide Moleküle sind Bestandteil eines Regulationssystems bei dem Survivin aktive Caspasen hemmt und so die Apoptose in Tumorzellen unterdrückt. COX-2 hemmt u.a. den Abbau von Survivin und stabilisiert damit dessen antiapoptotischen Effekt. Insofern beeinflussen beide Moleküle die Tumortherapie und stellen außerdem relevante prognostische und prediktive Faktoren zum Verlauf des Krankheitsgeschehens dar. Aus der Literatur ist bekannt, das beide Gene durch subletale Dosen ionisierender Strahlung induziert werden und dadurch diese therapeutische Maßnahme beeinflussen. Das macht COX-2 und Survivin zu interessanten "Targets" für die Strahlentherapie und für die Tumortherapie im Allgemeinen. Im genannten Forschungsvorhaben wird die in vitro Expression von Survivin und COX-2 in Abhängigkeit von der Bestrahlungsdosis an vier Ewing-Tumorzelllinien (RM82, E1, KOLS und CADO-ES1) auf Protein und mRNA-Ebene untersucht. Durch spezifische Hemmung mittels siRNA oder Antisense Oligonukleotide soll versucht werden die Expression der Onkogene zu hemmen mit dem Ziel einer höheren strahleninduzierten Apoptose. Parallel dazu soll der Einfluss bekannter Hemmstoffe wie Celecoxib und/oder YM155 auf die Strahlensensitivität von Ewing-Tumoren untersucht werden.

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