Analyse eines neuartigen Mechanismus zur posttranskriptionalen Regulation der Expression der Proteinkinase Hipk2

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Das Projekt befasst sich mit neuen Erkenntnissen zur Funktion der Proteinkinase Hipk2 und des Tumorsuppressors Pdcd4. Pdcd4 (Programmed cell death protein 4) ist ein RNA-Bindungsprotein, dass als Tumorsuppressorprotein mit der Entstehung unterschiedlicher Tumoren (u.a. von Brust- Leber-, Lungen-, Hirn- und Darmtumoren) in Verbindung gebracht worden ist. Trotz des wachsenden Interesses an Pdcd4 ist seine molekulare Wirkungsweise bisher nur in Grundzügen bekannt. Bisherige Arbeiten haben gezeigt, dass Pdcd4 in die Kontrolle der Translation spezifischer mRNAs involviert ist, allerdings sind bisher nur sehr wenige Pdcd4-regulierte mRNAs bekannt. Ebenso sind die Mechanismen, durch die Pdcd4 target RNAs reguliert, nur unvollständig bekannt. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass Pdcd4 die Translation der mRNA der Proteinkinase Hipk2 (homeobox-interacting protein kinase 2) durch einen neuartigen Mechanismus reguliert, in den auch die Proteinkinase selbst involviert ist. Wir haben entdeckt, dass die Proteinkinase die Translation ihrer eigenen mRNA autoregulatorisch stimuliert und dass Pdcd4 auf bisher unbekannte Weise in diesen Autoregulationsmechanismus eingreift und dadurch die Expression von Hipk2 inhibiert. Dies zeigt erstmals, dass die Expression von Hipk2 nicht nur durch proteasomalen Abbau, wie bisher beschrieben, sondern auch durch Regulation ihrer Synthese kontrolliert werden kann, und weist damit auf eine völlig neue, bisher nicht untersuchte Regulationsebene der Hipk2 Expression. Weiterhin sprechen unsere bisherigen Untersuchungen dafür, dass Pdcd4 hier ebenfalls durch einen neuartigen, bisher unbekannten Mechanimus in die Translation der RNA eingreift. Das Ziel des hier beantragten Projekts ist es, die antagonistische Wirkung von Hipk2 und Pdcd4 auf die Translation der Hipk2 mRNA auf mechanistischer Ebene zu untersuchen. Wir wollen dadurch Einblick in die molekularen Grundlagen dieser bisher unbekannten Funktionen beider Proteine erhalten. Darüberhinaus wollen wir untersuchen, ob neben der eigenen RNA auch die Translation anderer zellulärer mRNAs durch das Zusammenspiel von Hipk2 und Pdcd4 reguliert wird. Die Charakterisierung dieser Mechanismen wird zu neuen Einblicken in die Funktion dieser hoch-konservierten Proteine in normalen Zellen als auch in Tumorzellen führen.