Mutationen von kardialen CA2+-regulatorischen Proteinen als Ursache für die Entstehung von ventrikulären Tachyarrhythmien

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Beschreibung

Störungen in der myozellulären Calcium (Ca2+)-Homöostase spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von ventrikulären Tachykardien. Oft liegt diesen eine getriggerte Aktivität zugrunde, die die Auswirkung einer intrazellulären CA2+-Überladung und der Entstehung von späten Nachdepolarisationen ist. Verschiedene Mechanismen können zu einer intrazellulären Ca2+Überladung mit dem Entstehen von Ca2+-Wellen im Zytoplasma führen. So kann eine gestörte Ca2+-Homöostase des sarkoplasmischen Retikulums (SR) zu der Entstehung von Ca2+-Überladungen beitragen. Dies kann prinzipiell auf einer vermehrten Ca2+-Aufnahme in das SR (durch SERCA2a und Phospholamban, PLB)oder auf einer vermehrten Speicherung /Freisetzung im SR (an Calsequestin, FKBP 12.6, Triadin und Junctin) beruhen. Auch Mutationen im RyR2-Gen beispielsweise führen zu einer vermehrten basalen Aktivität und Ca2+-Freisetzung aus dem SR. Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist einen systematische Untersuchung von Mechanismen, die zu einer gestörten Ca2+-Homöostase des SR führen. Es sollen in einem integrativen Ansatz bei Patienten mit idiopathischen, ventrikulären Tachykardien Mutationen in zwei wichtigen Regulatorgenen der Ca2+-Homöostase ds SR (CASQ2 und CALR) identifiziert, funktionell charakterisiert und darüber hinaus mittels Mutagenese Struktur-Funktions-Untersuchungen in diesen Genen durchgeführt werden.