Bedeutung der Induktion von ICER und smICER im Herzen

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Beschreibung

Die Herzinsuffizienz ist u.a. durch Störungen der myokardialen Kontraktion und durch eine schlechte Prognose gekennzeichnet. Sie geht mit charakteristischen morphologischen und funktionellen Veränderungen des Herzens (u.a. Hypertrophie, Abnahme der Kontraktilität) einher, die unter dem Begriff Kardiales Remodeling zusammengefasst werden. Die mit kardialem Remodeling verbundenen molekularen Veränderungen der Genregulation sind nur unzureichend verstanden. Eine andauernde Stimulation des cAMP-abhängigen Signaltransduktionsweges durch vermehrt ausgeschütte Plasma-Katecholamine gilt als ein wesentlicher pathogenetischer Faktor des Remodelings und der Herzinsuffizienz. Der Transkriptionsfaktor cAMP-responsive element modulator (CREM) bindet an das in vielen eukaryotischen Genen vorkommende cAMP-responsive Element (CRE) und wird in Form multipler Spleißvarianten exprimiert. CREM-Proteine tragen zu einer cAMP-abhängigen Genregulation bei, u.a. in Zusammenhang mit der Entwickung einer beta-Adrenozeptor-vermittelten kardialen Dysfunktion oder von Vorhofflimmern, der Kontrolle von Apoptose und Proliferation, der Spermiogenese oder der Gedächtnisfunktion. Induzierbare CREM Isoformen, sog. ICER-Proteine (Inducible cAMP Early Repressors), hemmen die Bindung strukturell verwandter Faktoren an das CRE und die dadurch vermittelte transkriptionelle Aktivierung. Die Transkription von ICER-mRNAs wird von einem intronischen CRE-kontrollierten und cAMP-abhängig induzierbaren Promotor des Crem-Gens reguliert. Unsere Arbeitsgruppe hat einen weiteren, ebenfalls durch cAMP bzw. CREs kontrollierten intronischen Promotor im Crem-Gen sowie davon regulierte sog. smICER Transkripte und daraus translatierte CREM Repressoren identifiziert. Die smICER Transkripte werden wie auch ICER Transkripte in gewebsspezifischer Weise induziert. Im beantragten Projekt soll die Bedeutung der ICER/smICER Induktion für das Katecholamin-induzierte Remodeling anhand spezifischer Mausmodelle eingehend untersucht werden. Im Einzelnen sollen funktionell und möglicherweise therapeutisch relevante Zielgene identifiziert und mögliche Unterschiede zwischen ICER und smICER Isoformen hinsichtlich ihrer Bedeutung für das Remodeling sowie hinsichtlich regulierter Gene und Bindungspartner untersucht werden, um Mechanismen der Pathogenese der Herzinsuffizienz und des kardialen Remodelings besser zu verstehen.