Präklinische Entwicklung von 3-Hydroxypropanamidinderivaten gegen Plasmodium falciparum

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Ungefähr 228 Millionen Malaria-Infektionen wurden im Jahr 2018 weltweit gemeldet, von denen schätzungsweise 405.000 tödlich verliefen. Üblicherweise wird therapeutisch eine Kombinationstherapie eines schnell wirkenden Artemisininderivates mit einem Arzneistoff einer anderen Klasse angewendet, der sich durch eine signifikant längere Halbwertszeit auszeichnet (z.B. Lumefantrin). Jedoch werden Malariaprophylaxe und -behandlung durch das Fehlen eines nachhaltig wirksamen Malariaimpfstoffs und durch Parasitenresistenz erschwert. Gegenwärtig sind alle Arzneistoffe von Resistenzen betroffen und daher müssen zeitnah neue Arzneistoffe eingeführt werden, um Malaria einzudämmen. Neben anderen Methoden, stellt die strukturelle Optimierung bestehender Arzneistoffklassen eine etablierte und erfolgreiche Strategie für die klinische Implementierung neuer Antimalariamittel dar. Innerhalb der letzten 28 Jahre wurde jedoch nur ein neuer Arzneistoff, Tafenoquin (2018), zugelassen, welches die Notwendigkeit der Entwicklung weiterer präklinischer und klinischer Kandidaten zur Überwindung der derzeitigen Probleme in der Malariabehandlung erfordert. Unsere Vorarbeiten konnten bereits zeigen, dass 3-Hydroxypropaneamidin-Derivate neue Leitstrukturen darstellen, die sich durch vielversprechende antiplasmodiale Eigenschaften auszeichnen. Erste Verbindungen zeigten eine nanomolare antiplasmodiale in vitro Aktivität gegenüber empfindlichen und resistenten P. falciparum-Stämmen, praktisch keine Zytotoxizität gegenüber menschlichen Zellen, eine teilweise kurative in vivo-Antimalariaaktivität im P. berghei Mausmodel sowie ausgeprägte in vivo Aktivität in einem SCID-Mausmodell der menschlichen P. falciparum-Malaria. Die aktivste Verbindung beeinflusste auch die Umwandlung von freiem Häm mit Akkumulation von freiem Häm und verringerten Hämozoinspiegeln. Darüber hinaus zeigen aktuelle in vitro Ergebnisse, dass ausgewählte 3-Hydroxypropaneamidin-Derivate eine hohe genetische Barriere für die Resistenzentwicklung aufweisen. Dieses Projekt soll einen Beitrag zur Entwicklung eines präklinischen Kandidaten mit einer langen Plasmahalbwertszeit und hohen Resistenzbarriere leisten.