KFO 326 - Male Germ Cells: from Genes to Function - P8: Die molekulare Rolle von M1AP bei Meiosearrest

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

In den Industriestaaten sind ~7% der männlichen Bevölkerung von Infertilität betroffen. Die Gründe dafür sind bisher jedoch wenig verstanden. Die schwerwiegendste Form ist die Azoospermie, bei der keine Spermien im Ejakulat nachweisbar sind. Im Falle einer nicht-obstruktiven Azoospermie (NOA) ist ein Meiosearrest eine mögliche Ursache. Wir haben vor kurzem Meiosis 1 arresting protein (M1AP) als neues, autosomal-rezessives Kandidatengen für Meiosearrest und NOA identifiziert. In unserer Studienkohorte (Male of Reproductive Genetics, MERGE), die über 900 Exome von infertilen Männern und 64 mit Meiosearrest umfasst, haben wir drei Männer mit einer rekurrierenden homozygoten loss-of-function (LoF) Variante gefunden. Dieses Ergebnis wurde in Studien unserer Kooperationspartner validiert. Dabei wurden in drei weiteren Männern mit NOA Varianten in M1AP gefunden. Unabhängig davon wurde in einer konsanguinen, aus der Türkei stammenden Familie M1AP ebenfalls als kausales Gen für männliche Infertilität identifiziert. Die publizierte M1AP Knockout Maus ist infertil und zeigt ähnliche histologische Merkmale des Hodens wie unsere Patienten. Für eine nähere Charakterisierung steht das Mausmodell jedoch nicht mehr zur Verfügung. M1AP wird sowohl im Menschen als auch in der Maus vorwiegend im Hoden exprimiert. Daher ist anzunehmen, dass M1AP eine wichtige Rolle bei der Spermatogenese und in der Meiose spielt.Das genaue Expressionsmuster, die zelluläre Lokalisation und Funktion von M1AP sind bisher nicht bekannt. Die in vitro Expression in Zellkultur-Modellsystemen, die Analyse humaner Hodenbiopsien und die Etablierung einer eigenen Knockout Maus werden es uns ermöglichen, das mutierte und wildtyp M1AP mit Hilfe molekularbiologischer, proteinbiochemischer und mikroskopischer Methoden näher zu untersuchen. Mittels Massenspektrometrie wollen wir potentielle Interaktionspartner von M1AP detektieren und so das zelluläre Netzwerk um M1AP aufklären.Wir erwarten, dass wir durch unser Projekt spezifische meiotische Prozesse weiter entschlüsseln und das Entstehen eines Meiosearrests besser verstehen. Außerdem werden wir den Anteil an ungeklärten Fällen der männlichen Infertilität reduzieren, indem wir neue Kandidatengene unter den identifizierten M1AP-Interaktionspartnern finden.