Entwicklung und Erprobung von Nanopartikeln zur Aufhebung der cAMP-vermittelten Immunsuppression beim malignen Melanom (SFB 1066, B08)

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Zyklisches Adenosin Monophosphat (engl. cAMP) dient Zellen aller Lebensformen als Signalbotenstoff und zur Regulation der Genexpression. In bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass murine und humane regulatorische T-Zellen (Treg) cAMP auf andere Immunzellen übertragen, um deren Funktion zu supprimieren (J Exp Med. 2007 Jun 11;204(6):1303-10, Blood. 2009 Aug 6;114(6):1263-9). Die adjuvante Immuntherapie von Melanompatienten mit interferon alpha entwaffnet Treg indem es deren cAMP Bildung hemmt (Cancer Res. 2013 Sep 15;73(18):5647-56). Interessanterweise säuern Melanome infolge ihrer hohen glykolytischen Aktivität ihr Umfeld durch Laktat an, welches in Monozyten einen Anstieg der cAMP Konzentration hervorruft und damit deren Aktivität gegen den Tumor unterbindet (Nat Immunol. 2018 Dec;19(12):1319-1329). Wir haben im Rahmen des DFG Sonderforschungsbereiches SFB 1066 www.sfb1066.de-zusammen mit Kollegen in der Chemie und Immunologie in Mainz- nanopartikuläre Mizellen entwickelt (Biomacromolecules. 2014 Feb 10;15(2):548-57), die einen Hemmstoff der cAMP Bildung im Tumorgewebe freisetzen. Die lokale Anwendung solcher inhibitorbeladener Partikel unterdrückt das Melanomwachstum durch metabolische Reprogrammierung infiltrierender Immunzellen (Nat Commun. 2021 Oct 13;12(1):5981. doi: 10.1038/s41467-021-26269-w). Wir verbessern derzeit die cAMP-Inhibitorpartikel weiter, um sie systemisch und damit klinisch anwendbar zu machen. Zugleich untersuchen wir die molekularen Grundlagen der cAMP-vermittelten Reprogrammierung des Immunsystems, um alternative, zellspezifische Interventionspunkte zu identifizieren.