KFO 342 - P7: Der Effekt von DAMPs und entfernter ischämischer Präkonditionierung auf die Prävention der akuten Nierenschädigung

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Die akute Nierenschädigung (AKI) ist eine häufige Komplikation nach herzchirurgischen Eingriffen mit erheblichem Einfluss auf das Kurz- und Langzeitüberleben. Die entfernte ischämische Präkonditionierung (RIPC) ist gekennzeichnet durch kurze Ischämie- und Reperfusionsphasen eines entfernten Gewebes bevor der eigentliche Schaden stattfindet. Wir konnten bereits zeigen, dass die Applikation von RIPC vor herzchirurgischen Eingriffen zu einer signifikanten Reduktion der AKI bei Hochrisikopatienten führte (37,5% RIPC vs. 52,5% Kontrolle; p=0,02). Weiterhin konnten wir aufzeigen, dass ein früher, transienter Anstieg der beiden G1-Zellzyklusarrestmarker Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 2 und Insulin-like growth factor-binding protein 7 im Urin mit einer verminderten AKI-Inzidenz assoziiert ist. Zusätzlich zeigten RIPC Patienten signifikant höhere High Mobility Group Box (HMGB) 1 Konzentrationen im Urin unmittelbar nach RIPC im Vergleich zu Kontrollpatienten. HMGB1 ist eines der bekanntesten Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs) Moleküle, welche als Reaktion auf Zellstress/-nekrose freigesetzt werden. DAMPs können endogene Antworten triggern, z.B. die Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Die Gabe von DAMPs führt in vivo zu einer Abschwächung der AKI. Wie genau RIPC und DAMPs zur Nierenprotektion beitragen und der beteiligte molekulare Mechanismus ist unbekannt. Wir vermuten, dass RIPC die Freisetzung von DAMPs induziert und dass DAMPs den Zellzyklusarrest über die Bindung an Pattern Recognition Rezeptoren (PRR) auf renalen Tubulusepithelzellen induzieren. DAMPs sind in unterschiedliche inflammatorische Prozesse in diversen Organen, so auch in der Niere, involviert. In diesem Projekt werden wir in vitro Versuche durchführen, um die Rolle der DAMP-PRR Achse auf die Induktion des Zellzyklusarrestes in renalen Tubulusepithelzellen zu evaluieren. Des Weiteren werden wir ein murines AKI Modell mit einem RIPC Modell kombinieren um den molekularen Mechanismus zu untersuchen. Basierend auf den experimentellen Ergebnissen werden wir eine klinische Studie durchführen, um die gewonnenen Erkenntnisse im klinischen Kontext zu überprüfen. In diesem Projekt werden wir folgende Ziele untersuchen: 1) Analyse des renoprotektiven Effektes der RIPC durch Freisetzung endogener DAMPs. 2) Untersuchung der molekularen Mechanismen durch die eine endogene DAMP Freisetzung zu einer Abschwächung der AKI durch Induktion des Zellzyklusarrestes führt. 3) Untersuchung, ob die experimentell gewonnenen Daten auf den menschlichen Organismus übertragbar sind und ob es eine Dosis-Wirkungs-Beziehung der RIPC-induzierten renoprotektiven Wirkung durch DAMPs gibt.