KFO 342 - P5: Die Rolle des Alarmins S100A8/A9 und seines Rezeptors TLR4/MD2 auf Thrombozyten in der Regulation der Inflammation, der Glykokalyxintegrität und der vaskulären Permeabilität

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Eine Entzündung, z.B. ausgelöst durch exogene Pathogene oder ein Gewebetrauma, führt zur Freisetzung von Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) und/oder Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), welche auch als Alarmine bezeichnet werden. DAMPs und PAMPs binden an spezifische Rezeptoren (Pattern Recognition Receptors, PRRs) und aktivieren Adhäsionsmoleküle auf Endothelzellen. Dies stellt den Beginn einer vaskulären Inflammation und der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten (PMNs) an den Ort der Entzündung dar. Thrombozyten sind ebenfalls an der Pathogenese entzündlicher Prozesse beteiligt und können an aktivierten Endothelzellen adhärieren. Das pro-inflammatorische Alarmin S100A8/A9 (Calprotectin, Mrp8/14) wird in myeloischen Zellen exprimiert und ist in der Pathogenese vieler entzündlicher Erkrankungen involviert. Nach der Freisetzung dieses Moleküls übt es verschiedene Effektorfunktionen, hauptsächlich über den auch auf Thrombozyten exprimierten Rezeptor Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), aus. S100A8/A9 ist auch Bestandteil von Neutrophil Extracellular Traps (NETs). NETs sind extrazelluläre Netze aus Chromatin, welche von PMNs freigesetzt werden. NETs induzieren ein breites Spektrum pro-inflammatorischer Effekte. Die Interaktion von PMNs und Thrombozyten ist wesentlich an der Bildung von NETs beteiligt. NETs können zirkulierende Bakterien aus dem Blutkreislauf einfangen und auch eine Steigerung der vaskulären Permeabilität induzieren. Die endotheliale Glykokalyx ist eine dynamische Struktur, welche an der Endotheloberfläche lokalisiert ist und für die Regulation der Gefäßpermeabilität eine wichtige Rolle spielt. Hauptbestandteile der Glykokalyx sind membrangebundene Proteoglykane und Glykoproteine. Die Glykokalyx ist ein elementarer Bestandteil der physiologischen Endothelbarriere. Die Induktion einer vaskulären Inflammation führt zum Abbau der endothelialen Glykokalyx, was mit einer veränderten Gefäßpermeabilität assoziiert ist. Die Aktivierung von TLR2- und/oder TLR4-exprimierenden Zellen trägt zur Degradation der Glykokalyx bei. Im Rahmen der vaskulären Entzündung wird durch die proteolytischen Enzyme Heparanase und Hyaluronidase eine Degradation der Glykokalyx induziert, was zu einem Anstieg der plasmatischen Konzentration der Glycocalyx-Komponenten Syndecan-1 und Hyaluronsäure führt. Heparanase und Hyaluronidase werden ebenfalls in Thrombozyten exprimiert und bei der Aktivierung dieser Zellen freigesetzt. In der Folge trägt dies zu einer beschleunigten Degradation der endothelialen Glykokalyx und der extrazellulären, subendothelialen Matrix bei. Die genauen molekularen Mechanismen über welche das Alarmin S100A8/A9 aus PMNs die Aktivierung von Thrombozyten, die NET-Bildung und in der Folge den Abbau der Glykokalyx und die Erhöhung der vaskulären Permeabilität moduliert, sind bis dato unbekannt und sollen im Rahmen dieses Projekts untersucht werden.