KFO 342 - P3: Myeloide Differenzierung bei systemischen Entzündungen

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Systemische Entzündungsreaktionen einschließlich Sepsis stellen eine häufige Todesursache dar. Die Pathophysiologie systemischer Entzündungen und die Ereignisse, die zu einem Multiorganversagen führen, sind noch wenig bekannt. Die systemische Entzündungsreaktion weist typischerweise zwei Phasen auf: eine akute hyperinflammatorische Reaktion mit einer starken Aktivierung des angeborenen Immunsystems und eine anschließende anti- oder hypoinflammatorische Phase, die entweder eine Entzündungsresolution fördert oder zu einer verlängerten Phase mit fehlender Reaktivität des Immunsystems führt, die einen wesentlichen Risikofaktor für die Mortalität darstellt. Monozyten und Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der pro- oder antiinflammatorischen Regulierung systemischer Entzündungen abhängig von ihrem Differenzierungs- und Aktivierungsstadium. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von zwei molekularen Targets, typisch für proinflammatorische (S100A8 / S100A9) oder antiinflammatorische (CD163) Monozyten/Makrophagen, zu charakterisieren. Die Expression dieser Moleküle wird durch den myeloischen Transkriptionsfaktor Interferon-Regulationsfaktor 8 (IRF8) antagonistisch reguliert. Wir werden die Rolle von CD163 und S100A8/S100A9 und deren Regulation durch IRF8 in vivo in verschiedenen Mausmodellen systemischer Entzündungen untersuchen und die molekularen Mechanismen, die durch diese Moleküle ausgelöst werden, analysieren. Hierzu werden wir Mausmodelle des Endotoxins (LPS) -Schocks und der Staphylokokkeninfektion analysieren, einschließlich des "Trackings" von Monozytenpopulationen in gentechnisch veränderten Reporter-Mäusestämmen. Wir werden molekulare Prozesse vergleichen, die sowohl durch akute oder verlängerte Aktivierung von TLR4 durch LPS oder sterile endogene Liganden (S100A8/S100A9) als auch durch Staphylokokken induziert werden. Molekulare Mechanismen, die CD163, S100A8/S100A9 und IRF8 auf zellulärer Ebene vermitteln, wie Signalkaskaden, Transkriptionsaktivierung und zelluläre Reaktionen, werden auf RNA-, Protein- und Funktionsebene analysiert. Wir wollen den molekularen Mechanismus der modulatorischen Rolle des CD163-Rezeptors und der IRF8-abhängigen CD163+-Makrophagenpopulation sowie die durch S100-Proteine induzierten IRF8-abhängigen molekularen Mechanismen, die während der Toleranzentwicklung von Phagozyten induziert werden, und deren Relevanz für systemische Entzündungsprozesse in präklinischen Modellen in vivo entschlüsseln. Die Relevanz dieser Befunde wird in einem translationalen Ansatz unter dem Einsatz von Proben aus verschiedenen klinischen Kohorten mit Sepsis oder steriler systemischer Entzündung nach einer kardiopulmonalen Bypassoperation bestätigt. Zusammengenommen, werden wir neue Mechanismen identifizieren, die für die Sequenz von hyper- und hypoentzündlichen Reaktionen von Phagozyten während systemischer Entzündungen von entscheidender Bedeutung sind, und ihre Relevanz im klinischen Umfeld bestätigen.