KFO 342 - P1: Procalcitonin als Mediator der Sepsis-induzierten endothelialen Barrieredysfunktion

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Beschreibung

Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, welche durch das Eindringen pathogener Keime in die Blutbahn ausgelöst wird. Patienten mit Sepsis leiden unter Hypotension, Ödemen und Störung der Mikrozirkulation, welche mit Sauerstoffminderversorgung der Gewebe, Organdysfunktion und hoher Mortalität einhergeht. Auf der zellulären Ebene verursacht Sepsis eine Störung der endothelialen Barrierefunktion. Obwohl präklinische Untersuchungen zeigen, dass der Erhalt der endothelialen Integrität mit einer Reduktion Sepsis-assoziierter Komplikationen einhergeht, gibt es derzeit keine therapeutische Option zur Verbesserung der Endothelfunktion und Mikrozirkulation während einer Sepsis. Procalcitonin ist ein 116 Aminosäuren langes Hormokin, welches während der Sepsis von Immun- und Parenchymzellen sekretiert wird. Die Procalcitonin Plasmakonzentration steigt bis zu 100.000-fach an und korreliert mit dem Schweregrad der Sepsis. Procalcitonin ist daher ein etablierter Biomarker für die Diagnose, Behandlung und Prognose von Patienten mit Sepsis aber es ist bislang unbekannt, ob Procalcitonin selber eine Rolle in der Pathophysiologie der Sepsis spielt. Unsere bisherigen sowie preliminäre Daten zeigen, dass Procalcitonin selber ein Mediator endothelialer Dysfunktion ist. Procalcitonin induziert einen Verlust der endothelialen Barrierefunktion durch Reduktion von oberflächenständigem vaskulär-endothelialem Cadherin (VE-Cadherin), was in Ödembildung in vivo resultiert. Unprozessiertes Procalcitonin (PCT1-116) wird gespalten von der Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) zu PCT3-116 und unsere preliminären Daten zeigen, dass die Spaltung von PCT1-116 durch die DPPIV die endotheliale Barrierestörung induziert. Unsere Hypothese ist, dass PCT3-116 ein DPPIV-abhängiger Auslöser Sepsis-induzierter vaskulärer Barrieredysfunktion ist und dass die DPPIV ein therapeutisches Target zum Erhalt vaskulärer Integrität während systemischer Inflammation durch Reduktion der Präsenz von aktivem Procalcitonin sein kann. Wir werden diese Hypothese testen indem wir den Procalcitoninrezeptor auf Endothelzellen identifizieren, den Procalcitonin-induzierten Signaltransduktionsweg charakterisieren und die Rolle von VE-Cadherin als Vermittler der Effekte Procalcitonins analysieren. Wir werden darüber hinaus evaluieren, inwiefern DPPIV Inhibitoren die Procalcitonin Plasmakonzentration vermindern, die Mikrozirkulation verbessern und die Inzidenz eines systemischen Inflammationssyndroms reduzieren können in Patienten nach Operation unter kardiopulmonalem Bypass. Unser Ziel ist, die Rolle von Procalcitonin als Induktor einer endothelialen Barrierefunktion zu charakterisieren und klinisch zugelassene DPPIV Inhibitoren als eine therapeutische Option zum Erhalt der endothelialen Barrierefunktion, der Mikrozirkulation und der Organperfusion während systemischer Inflammation und Hyperprocalcitoninämie zu etablieren.