Entwicklung fluorierter GluN2B-Rezeptor-Antagonisten für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Der NMDA- (N-Methyl-D-aspartat) Rezeptor gehört zur Klasse der ionotropen Glutamat-Rezeptoren. Er spielt eine wichtige Rolle bei kognitiven Vorgängen wie Lernen und Gedächtnis, aber auch bei akuter und chronischer Schädigung von Neuronen nach einem Schlaganfall, einer Kopfverletzung oder während der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen (z.B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer). Ein funktionaler NMDA-Rezeptor ist aus vier Untereinheiten aufgebaut, die in unterschiedlichen Regionen des Zentralnervensystems unterschiedlich exprimiert sind. Dieses Projekt ist dem Imaging von NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit gewidmet. Hierbei soll die Ifenprodil-Bindungsstelle in der N-terminalen Domäne der GluN2B-Untereinheit markiert werden. Ein PET-Tracer, der selektiv GluN2B-Untereinheiten enthaltende NMDA-Rezeptoren markiert, kann zur Target-Validierung sowie zur Quantifizierung dieses NMDA-Rezeptor-Subtyps im gesunden und erkrankten Gehirn eingesetzt werden.In Vorarbeiten haben wir die Substanzklassen der Tetrahydro-3-benzazepine und Benzo[7]annulen-7-amine als selektive GluN2B-Antagonisten entwickelt. Auf Grund ihrer hohen GluN2B-Affinität, ihrer hohen Selektivität gegenüber anderen Targets, vielversprechenden pharmakokinetischen Eigenschaften einschließlich der Passage der Blut-Hirn-Schranke dienen diese Substanzen als Leitverbindungen für dieses Projekt. Um einen PET-Tracer zu erhalten soll ein Fluoratom in unterschiedlichen Positionen der GluN2B-Liganden eingeführt werden. Die GluN2B-Affinität, GluN2B-antagonistische Aktivität, Rezeptor-Selektivität, chemische und metabolische Stabilität, Plasmaprotein-Bindung und Passage der Blut-Hirn-Schranke sollen mit den [19F]-markierten Liganden untersucht werden. Die Optimierung der unterschiedlichen Eigenschaften der Liganden erfordert eine iterative Vorgehensweise. Nach Auswahl der besten fluorierten GluN2B-Antagonisten sollen die Radiosynthese durchgeführt und die biologischen Eigenschaften der [18F]-markierten PET-Tracer evaluiert werden, was in vitro Autoradiographie, Radiometabolismus sowie Bioverteilung im Tier umfasst. Die Spezifität der Bindung der [18F]-markierten PET-Tracer an GluN2B-Rezeotoren soll durch Blockade-Experimente mit Eliprodil gezeigt werden.