Die Rolle des nukleären Rezeptors NR4A1 beim akuten ischämischen Schlaganfall: Pathophysiologie, Therapieevaluation und humane Translation

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Die Behandlung des Schlaganfalles hat sich durch neue rekanalisierende Therapien verbessert. Jedoch sind diese für viele Patienten ungeeignet oder es verbleiben trotz Therapie häufig neurologische Defizite. Dabei eröffnet das zunehmende pathophysiologische Verständnis der zerebralen Ischämie neue Behandlungsoptionen. Insbesondere die lokale sterile Inflammation wurde als vielversprechendes therapeutisches Target identifiziert; u.a. weil ihre Modifikation, anders als bei der klassischen Neuroprotektion, auch jenseits der Akutphase erfolgversprechend ist. In diesem Zusammenhang stellen nukleäre Rezeptoren als Regulatoren inflammatorischer Prozesse und deren Liganden besonders attraktive Kandidaten für therapeutische Interventionen dar. Wir konnten nun erstmals zeigen, dass der nukleäre Rezeptor NR4A1 eine bedeutsame Rolle in der Pathophysiologie der zerebralen Ischämie einnimmt. NR4A1-/--Mäuse weisen nach zerebraler Ischämie ein schlechteres neurologisches Outcome und größere Infarkte auf. Gleichsam verbessert der NR4A1 Ligand Cytosporon-B das Outcome bei Wildtyptieren. Diese Befunde deuten auf eine protektive Rolle von NR4A1 bei zerebraler Ischämie hin. Als Hinweise auf die zugrunde liegenden Mechanismen konnten wir bei NR4A1-/--Mäusen eine massiv gesteigerte Neutrophileninfiltration in das post-ischämische Gehirn sowie eine verstärkte Proliferation und gesteigerte Effektorzytokinproduktion von T-Zellen nachweisen. Diese Beobachtungen sind überraschend, weil eine relevante Rolle von NR4A1 für die Funktion dieser Immunzellen nicht bekannt war. Ob hierbei NR4A1 primär den Phänotyp von Neutrophilen beeinflusst oder sekundär T-Zell-vermittelt vermehrt Neutrophile rekrutiert werden ist nicht geklärt und u.a. Gegenstand des Vorhabens. Das Ziel des beantragten Projektes besteht darin, die Rolle von NR4A1 für die Pathophysiologie der zerebralen Ischämie zu entschlüsseln und die therapeutische Nutzbarkeit zu evaluieren. Hierzu soll der zelluläre Mediator (Neutrophile und/oder T-Zellen) der NR4A1-mediierten Protektion unter Anwendung von Knochenmarkchimären, adoptiven Zelltransfers und zelltypspezifischen KO-Tieren ermittelt werden. Es folgt mittels umfangreicher Funktionsuntersuchungen von NR4A1-defizienten Neutrophilen und/oder T-Zellen sowie Analysen zum Zellmetabolismus die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen. Ergänzt werden diese Untersuchungen durch SPECT-Bildgebung zur Neutrophilenrekrutierung. Das Potential des Liganden Cytosporon-B wird in Studien zum therapeutischen Zeitfenster evaluiert. Die prinzipielle Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den humanen Schlaganfall wird in NR4A1-Expressionstudien von Hirngewebe und peripheren Immunzellen von Patienten untersucht sowie die Wirkung von Cytosporon-B auf periphere Immunzellen ermittelt.Das beantragte Projekt ermöglicht somit völlig neue Eigenschaften von NR4A1 im Allgemeinen sowie im Kontext der zerebralen Ischämie zu entschlüsseln und die therapeutische Nutzbarkeit zu evaluieren.