Beta-arrestin-2 und G-Protein gekoppelte Mechanismen zur Stimulation der Frakturheilung durch Parathormon

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Nach erlittener Fraktur kommt es klinisch in bis zu 10% der Fälle zu einer gestörten Frakturheilung oder Pseudarthrose. Derzeit stehen keine Medikamente zur systemischen Stimulation der Frakturheilung zur Verfügung. Experimentelle und klinische Studien zeigen osteoinduktive Eigenschaften einer Therapie mit Parathormon (PTH). Die Wirkungsweise des PTH ist jedoch nicht geklärt. Während eine intermittierende Exposition mit PTH die Knochenbildung fördert, kommt es unter kontinuierlicher Exposition zur Stimulation des Knochenabbaus. PTH entfaltet seine Wirkung über den PTH1-Rezeptor (PTH1R). Hier kommt es nach Ligand-Rezeptorbindung zur Stimulation eines G-Protein abhängigen und eines ß-arrestin-2 abhängigen Signalwegs. Experimentelle Studien zur Therapie einer Osteoporose deuten darauf hin, daß es unter einer selektiven Stimulation des ß-arrestin-2 abhängigen Signalwegs zu einer Stimulation des Knochenaufbaus ohne gelichzeitige Stimulation des Knochenabbaus kommt. In der beantragten Studie soll der Einfluss einer selektiven Stimulation des PTH1R auf die Frakturheilung untersucht werden. Die Untersuchungen erfolgen in vivo in einem geschlossenen Frakturmodell der Maus, sowie in vitro in Osteoblasten-Zellkulturen. Hierbei erfolgt sowohl in vitro als auch in vivo die selektive Stimulation des G-Protein-abhängigen Signalwegs, des ß-arrestin-2 abhängigen Signalwegs, als auch die normale Stimulation beider Signalwege durch PTH. Ziel ist hierbei die Entwicklung neuer Therapieansätze zur pharmakologischen Stimulation der Frakturheilung.