NMDA-Rezeptorhypofunktion als Pathomechanismus in der Entstehung der Psychose und der kognitiven Beeinträchtigung: Eine translationale Bildgebungsstudie auf multiplen Skalen

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Beschreibung

Der N-methyl-D-aspartate-Rezeptor (NMDAR) spielt eine kritische Rolle in der Regulierung der Balance zwischen exzitatorischen und inhibitorischen neuronalen Netzwerken und steht im Fokus aktueller pathophysiologischer Psychosemodelle. Psychosen sind durch Wahn und Halluzinationen gekennzeichnet. Eine kritische Rolle des NMDAR in der Entstehung von Psychosen wird durch zwei Stränge wissenschaftlicher Evidenz nahegelegt. Zum einen lösen NMDAR-Antagonisten wie Ketamin bei Gesunden transiente psychotische Zustände aus. Zum anderen sind psychotische Symptome ein typisches Merkmal der anti-NMDAR-Enzephalitis, einer Autoimmunerkrankung, die durch eine NMDAR-Unterfunktion charakterisiert ist. Allerdings ist der genaue Mechanismus, durch den NMDAR-Unterfunktion zu Psychosen führt, noch weitgehend ungeklärt. Für ein umfassendes Verständnis der Rolle der NMDAR-Hypofunktion bei der Entstehung von Psychosen ist es unabdingbar, dass Forschende aus allen beteiligten Bereichen zusammenarbeiten - Neurologie, Psychiatrie und Neurophysiologie. Daher schließen wir uns zu einer interdisziplinären Kooperation zusammen, welche Forschungsgruppen aus den Gebieten der Autoimmunenzephalitis, der Psychoseforschung und der Mikronetzwerk-(dys-)funktion umfasst. Wir schlagen einen umfassenden Ansatz vor, der im Rahmen der computationalen Theorie des Predictive Coding die Rolle der chronischen NMDAR-Hypofunktion bei der Entstehung von Psychosen mithilfe innovativer, multimodaler Bildgebung auf verschiedenen Skalen und in verschiedenen Spezies erforscht. Wir werden parallele Experimente in Mäusen und Menschen durchführen, um die Effekte sowohl akuter als auch chronischer NMDAR-Unterfunktion auf die neurocomputationalen Prozesse zu untersuchen, die perzeptueller Entscheidungsfindung zugrunde liegen. Erstens werden wir Netzwerkdysregulation auf der Ebene neuronaler Schaltkreise untersuchen, indem wir bimodale Zwei-Photonen-Kalzium-Bildgebung im visuellen Kortex von Mäusen mit entweder akuter, pharmakologisch induzierter oder chronischer, autoimmun bedingter NMDAR-Hypofunktion durchführen. Dabei werden wir zwischen den Beiträgen exzitatorischer und inhibitorischer Neurone während perzeptueller Entscheidungsfindung unterscheiden. Mausmodelle sind jedoch inhärent in der Beurteilung der Beziehung zwischen NMDAR-Funktion und psychotischen Symptomen begrenzt. Daher werden wir in parallelen humanen fMRT-Studien die neurocomputationalen Mechanismen perzeptueller Entscheidungsfindung bei Gesunden unter Ketamin vs. Placebo und in Patienten mit Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erforschen.