Präklinische Optimierung von 3-Hydroxypropanamidinen als antiplasmodiale Wirkstoffe

Grunddaten zu diesem Projekt

Beschreibung

Malaria bleibt eine der schwerwiegendsten Infektionskrankheiten weltweit und verursacht insbesondere in Subsahara-Afrika hohe Morbidität und Mortalität. Die zunehmende Resistenz gegenüber Artemisinin-Derivaten und Partnerwirkstoffen bedroht die Wirksamkeit aktueller Therapien und macht die Entwicklung neuartiger Antimalariamittel mit innovativem Wirkmechanismus und verbessertem Resistenzprofil dringend erforderlich. Wir haben 3-Hydroxypropanamidinen (HPAs) entwickelt, einen neuen Chemotyp, der Strukturelemente von Arylaminoalkoholen mit einer Amidinstruktur kombiniert. Der Leitwirkstoff 7d (SAKK374), abgeleitet von TKK130, zeigt nanomolare Potenz gegen medikamentensensible und resistente Plasmodium falciparum-Stämme sowie klinische Isolate. Er hemmt die Hämdetoxifikation, zeigt eine mittlere Parasitenabtötungsgeschwindigkeit und heilt mit P. berghei infizierte Mäuse nach oraler Verabreichung. HPAs besitzen zudem eine hohe Resistenzbarriere und günstige in vivo-Pharmakokinetik, während die hERG-K⁺-Kanallhemmung weiterhin zu optimieren ist. Basierend auf unserem Filtersystem und den MMV-Richtlinien für die präklinische Malariawirkstoffentwicklung wird das Projekt HPAs optimieren, indem die Benzamidin-Moietät modifiziert, der Phenanthren-Kern durch alternative Gerüste ersetzt, umfassende in vitro-Parasitologieprofile (Wirksamkeit, Selektivität, Geschwindigkeit der Wirkung, Resistenzpotenzial) und Wirkmechanismusstudien durchgeführt, die Pharmakokinetik bewertet und die in vivo-Aktivität in Mausmodellen geprüft wird, während die hERG-K⁺-Kanallhemmung reduziert werden soll, um die Sicherheit zu erhöhen. Ziel ist es, optimierte HPA-Derivate mit verbesserter antiplasmodialer Wirksamkeit und Selektivität bereitzustellen und sie in Richtung späte präklinische Entwicklung voranzubringen.